Choque do Alzheimer: Cientistas descobrem “guerra secreta de proteínas” no cérebro.

Uma equipa de investigação da Califórnia está a abalar uma das explicações mais conhecidas para a doença de Alzheimer. Em vez de olhar apenas para os depósitos típicos de proteínas no cérebro, os cientistas colocam no centro um confronto direto entre duas proteínas. Essa disputa poderá ajudar a explicar porque é que os neurónios perdem gradualmente a sua função e acabam por morrer.

Alzheimer: porque é que uma teoria antiga está a perder força

Durante décadas, a teoria dominante sobre o Alzheimer assentou numa imagem aparentemente simples: no cérebro acumulam-se placas de beta-amiloide e emaranhados de fibras formados pela proteína tau. Estes depósitos têm sido vistos como marcas características da doença e como os principais responsáveis pelos danos nas células nervosas.

No entanto, apesar de inúmeros estudos e de medicamentos dispendiosos concebidos para atacar precisamente essas placas, o grande avanço nunca chegou. Muitos desses tratamentos conseguiram reduzir os depósitos, mas isso pouco ou nada travou, em muitos casos, a deterioração cognitiva dos doentes.

O novo modelo não coloca as placas no centro da questão, mas sim aquilo que começa a falhar muito antes, no interior de cada neurónio.

Uma equipa da Universidade da Califórnia, em Riverside, propõe agora uma perspetiva diferente: o verdadeiro fator decisivo poderá não ser o depósito exterior em si, mas sim a competição entre beta-amiloide e tau dentro da própria célula.

O que acontece no interior do neurónio

Para perceber isto, ajuda recorrer a uma imagem do quotidiano: cada neurónio funciona como uma cidade com uma rede intensa de estradas. Por essas “vias” circulam nutrientes, sinais químicos e resíduos. Essas estradas são formadas por pequenos tubos chamados microtúbulos.

A proteína tau funciona, neste cenário, como uma espécie de responsável pela manutenção das estradas. Estabiliza os microtúbulos e garante que o transporte decorre sem falhas. Quando a tau deixa de funcionar corretamente, os processos internos da célula entram em desordem, os sinais deixam de chegar a tempo e a célula enfraquece.

Os investigadores de Riverside observaram agora que determinadas regiões da tau, usadas para se ligar aos microtúbulos, são semelhantes em forma e dimensão à proteína beta-amiloide. Isso levou a equipa a colocar uma questão provocadora: será que ambas disputam os mesmos locais de ligação?

Beta-amiloide interfere e empurra a tau para fora

Com recurso a marcadores fluorescentes, os cientistas mostraram que o beta-amiloide se fixa de facto aos microtúbulos - e com uma força comparável à da tau. Isto significa que, quando existe beta-amiloide em excesso no interior da célula, ele pode literalmente ocupar o lugar da tau.

Quanto mais beta-amiloide circula dentro do neurónio, maior é a pressão sobre a tau - e o transporte interno começa a falhar progressivamente.

As consequências desta “guerra de proteínas” são as seguintes:

• A tau deixa de conseguir estabilizar os microtúbulos de forma suficiente.
• O transporte de nutrientes e sinais no interior da célula começa a ficar comprometido.
• A tau passa a comportar-se de forma anormal, aglomera-se e desloca-se para locais errados.
• A célula fragilizada corre o risco de morrer - um possível ponto de partida para o Alzheimer.

Isto desenha um cenário que pode explicar melhor muitos resultados contraditórios obtidos até agora na investigação sobre o Alzheimer.

Porque é que as placas externas podem ser menos importantes do que se pensava

Durante muito tempo, assumiu-se que quanto mais placas de beta-amiloide existissem fora das células no cérebro, mais grave seria a doença. No entanto, há pessoas com grande quantidade de placas que continuam, ainda assim, cognitivamente intactas. Isso nunca encaixou totalmente na teoria clássica.

O novo modelo sugere outra interpretação: a fase perigosa pode começar muito antes de surgirem grandes placas, quando demasiado beta-amiloide se acumula dentro das células e desloca a tau. Os depósitos exteriores seriam então mais um fenómeno tardio associado à doença do que necessariamente a sua causa inicial.

O essencial poderá estar no que se passa dentro do neurónio - e não naquilo que se acumula visivelmente do lado de fora, no tecido cerebral.

Desta forma, a atenção deixa de estar centrada apenas na quantidade de placas no cérebro e passa a focar-se nos processos intracelulares que podem começar a falhar anos antes.

Envelhecimento, “recolha de lixo” da célula e o fator de risco silencioso

Outro elemento importante desta nova teoria diz respeito ao envelhecimento. As nossas células dispõem de um sistema próprio de reciclagem chamado autofagia. Pode ser visto como um serviço interno de recolha de lixo: proteínas danificadas ou desnecessárias são identificadas, degradadas e eliminadas.

Com o passar dos anos, esse sistema torna-se mais lento e menos preciso. Como consequência, o beta-amiloide deixa de ser removido com a mesma eficácia e começa a acumular-se, inclusive no interior dos neurónios.

Processo	Papel no Alzheimer
Autofagia	Elimina proteínas em excesso ou danificadas do interior da célula
Envelhecimento	Abranda a autofagia e favorece a acumulação de beta-amiloide
Beta-amiloide	Liga-se aos microtúbulos e compete com a tau pelos locais de ligação
Tau	Estabiliza os microtúbulos e mantém o transporte interno da célula

No momento em que este equilíbrio se altera e demasiado beta-amiloide permanece dentro da célula, a competição com a tau intensifica-se. As vias de transporte internas tornam-se instáveis e o neurónio entra numa espécie de estado de stress contínuo.

Novas abordagens terapêuticas: proteger as “autoestradas” dos neurónios

O estudo levanta uma questão delicada: talvez muitas terapias estejam a atacar o problema no local errado. Em vez de apenas tentar remover beta-amiloide do cérebro, poderá ser mais eficaz proteger os próprios microtúbulos e preservar o transporte no interior da célula.

Neste contexto, o lítio torna-se particularmente interessante. Vários estudos sugerem que uma dose baixa de lítio poderá reduzir o risco de Alzheimer. Trabalhos anteriores já tinham mostrado que o lítio pode ajudar a estabilizar os microtúbulos.

Se os microtúbulos se mantiverem estáveis, beta-amiloide e tau terão menos margem para se bloquearem mutuamente.

Isto alimenta a esperança de uma nova geração de fármacos capazes de:

• proteger os locais de ligação da tau nos microtúbulos,
• impedir a fixação do beta-amiloide a essas estruturas,
• ou reativar a autofagia para que o excesso de beta-amiloide seja eliminado mais rapidamente.

Ainda assim, trata-se por enquanto de um modelo que necessita de mais confirmação. Os ensaios clínicos em doentes estão numa fase inicial e permanecem várias perguntas em aberto: quão cedo seria necessário intervir? Que dose seria segura? Como evitar efeitos secundários?

O que significam estes resultados para doentes e familiares?

Para quem vive com a doença, pouco muda por agora no dia a dia. Continua a não existir uma cura para o Alzheimer, e os medicamentos disponíveis atuam sobretudo no alívio dos sintomas. Ainda assim, esta nova perspetiva oferece um motivo prudente para esperança, porque ajuda a ligar entre si várias observações que até aqui pareciam desconexas.

Ao mesmo tempo, chama a atenção para fatores que cada pessoa pode, pelo menos em parte, influenciar: tudo aquilo que reduza a sobrecarga metabólica das células poderá, em teoria, também apoiar a autofagia - como dormir o suficiente, praticar exercício físico e manter uma alimentação globalmente equilibrada. Isto não substitui qualquer tratamento, mas está alinhado com a recomendação geral de muitos neurologistas de adotar um estilo de vida o mais favorável possível à saúde do cérebro.

Termos técnicos explicados de forma breve

• Beta-amiloide: fragmento proteico que resulta de uma proteína precursora maior. Pode acumular-se no cérebro e formar placas.
• Proteína tau: proteína estrutural presente nos neurónios, estabiliza os microtúbulos e mantém o transporte interno em funcionamento.
• Microtúbulos: pequenos tubos proteicos que funcionam como uma “rede de carris” no interior da célula.
• Autofagia: processo celular interno através do qual componentes que já não são necessários são degradados e reciclados.

A ideia de uma “guerra de proteínas” no interior dos neurónios pode soar dramática, mas torna mais compreensível um processo extremamente complexo do cérebro. No fundo, tudo depende de um equilíbrio delicado: quando beta-amiloide e tau deixam de cumprir corretamente os seus papéis, as estruturas internas da célula começam a vacilar - e isso pode marcar o início de uma das doenças mais temidas do envelhecimento.